ДИНОЗИН 100

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Гетеро Драгс Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Didanosine

АТ код: J05AF02

Форма випуску: Таблетки для жування по 100 мг № 60

Діючі речовини: 1 таблетка для жування містить: диданозину 100 мг.

Допоміжні речовини: Магнію гідроксид, кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, аспартам (Е 951), магнію стеарат, ароматизатор ананасний, кремній колоїдний безводний, кросповідон

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування ВІЛ-інфікованих хворих (у комплексі з іншими антиретровірусними препаратами).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1596/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ДИНОЗИН 100

(DINOSIN 100)

 

Склад:

діюча речовина: didanosine;

1 таблетка для жування містить диданозину 100 мг;

допоміжні речовини: магнію гідроксид, кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, аспартам (Е 951), магнію стеарат, ароматизатор ананасний, кремній колоїдний безводний, кросповідон.

 

Лікарська форма. Таблетки для жування.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05A F02.

 

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування ВІЛ-інфікованих хворих (у комплексі з іншими антиретровірусними препаратами).

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до диданозину або інших інгредієнтів препарату; панкреатит; період годування груддю; діти віком до 3 місяців.

 

Спосіб застосування та дози. Препарат слід приймати за 30 хвилин до їди 1 раз на день або 2 рази з інтервалом між прийомами 12 годин. Таблетки слід ретельно розжувати або розчинити у не менше ніж 30 мл води до утворення суспензії, яку необхідно негайно випити.

Таблетки Динозин 100 приймають за схемою один або два рази на день. Добова доза залежить від маси тіла пацієнта.

Маса тіла	Режим прийому, доза у мг
	2 рази на день	1 раз на день
≥60 кг	200	400
≤60 кг	125	250

Діти

Рекомендована добова доза розраховується відносно площі поверхні тіла і становить 240 мг/м2 (180 мг/м2 у комбінації із зидовудином), таблетки Динозин 100 приймають за схемою один або два рази на день за такою схемою:

	Площа поверхні тіла (м2)	Загальна добова доза (мг/день)
240 мг/м2/день	0,5	120
	1,0	240
	1,5	360
180 мг/м2/день	05	90
	1,0	180
	1,5	270

 

Якщо призначена доза диданозину не є кратною 100, застосовують таблетки з відповідним дозуванням або інші лікарські форми диданозину.

Відносно дітей віком до 3 місяців клінічного досвіду щодо застосування препарату недостатньо.

 

Коригування дози

Дорослим при значному підвищенні активності амілази в крові слід відмінити препарат і ретельно обстежити пацієнта на панкреатит, навіть при відсутності явної клінічної симптоматики. Застосування препарату слід відновити тільки після виключення діагнозу панкреатит або після нормалізації клінічних і лабораторних показників. Лікування слід відновляти з невеликих доз препарату, а збільшення дози проводити поступово.

Дорослим із порушенням функції нирок рекомендується зниження дози та/або збільшення інтервалу між прийомами препарату залежно від кліренсу креатиніну.

 

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Маса тіла
	≥60 кг (доза, мг)		<60 кг (доза, мг)
	2 рази на день	1 раз на день	2 рази на день	1 раз на день
≥60	200	400	125	250
30-59	100	200	75	150
10-29	---*	150	---	100
<10	---	100	---	75

 

*Таким пацієнтам слід приймати препарат тільки один раз на день.

Якщо хворому призначений гемодіаліз, то добову дозу препарату слід прийняти після гемодіалізу. Потреби в додатковій дозі препарату немає.

Для дітей із порушенням функції нирок точних рекомендацій щодо коригування дози препарату немає, але можливо зниження дози та/або збільшення інтервалу між прийомами препарату.

У хворих літнього віку перед застосуванням препарату слід перевірити функцію нирок, оскільки у них існує більша ймовірність супутньої ниркової недостатності, після чого призначити індивідуальну дозу.

Хворі з порушенням функції печінки потребують зниження дози препарату, однак точних рекомендацій щодо зміни дози препарату у подібних випадках немає. Під час лікування препаратом необхідно контролювати рівень ферментів печінки. При клінічно суттєвому перевищенні рівня ферментів печінки препарат відміняють. При швидкому підвищенні рівня амінотрансфераз може виникнути потреба у повному припиненні лікування будь-якими нуклеозидними аналогами.

Пропуск дози. Якщо випадково пропущено час прийому препарату, то наступного разу треба приймати звичайну дозу. Не можна подвоювати дозу з метою компенсації пропущеної!

 

Побічні реакції. Під час лікування ВІЛ-інфікованих хворих дуже складно відрізнити побічні ефекти, спричинені застосуванням препарату Динозин 100, від побічної дії, спричиненої іншими лікарськими препаратами, які застосовуються одночасно з ним, та просто від небажаних симптомів, що зумовлені складністю інфекції.

З боку системи травлення та метаболізму. Нудота, блювання, біль у животі, діарея, метеоризм, диспепсія, сухість у роті, запалення слинних залоз, анорексія, панкреатит, печінкова недостатність.

В деяких випадках панкреатит може призводити до летального кінця, що частіше трапляється при застосуванні більш високих доз порівняно з рекомендованими або коли препарат застосовується одночасно з іншими препаратами зі схожою токсичністю, наприклад зі ставудином.

Панкреатит частіше виникає у хворих із генералізованою формою ВІЛ-інфекції або у тих, хто переніс панкреатит раніше.

Молочнокислий ацидоз/тяжка форма стеатозу з гепатомегалією. При застосуванні антиретровірусних нуклеозидних аналогів окремо або в комбінації для лікування ВІЛ-інфекції описані випадки лактоацидозу та гепатомегалії зі стеатозом (іноді - з летальним кінцем). Ожиріння і довготривале застосування нуклеозидних аналогів є факторами ризику розвитку ацидозу і гепатомегалії. З особливою обережністю слід застосовувати Динозин 100 пацієнтам, у яких існує ризик виникнення розвитку печінкової недостатності. Лікування препаратом слід припинити у разі появи клінічних або лабораторних ознак лактатного ацидозу або печінкової недостатності, яка може виявлятися гепатомегалією з жировою дегенерацією навіть при відсутності підвищення рівня трансаміназ.

Клінічними ознаками розвитку лактоацидозу можуть бути генералізована слабкість, анорексія та раптове непередбачуване зменшення маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (задишка та тахіпное).

З боку нервової системи. Головний біль, судоми, слабкість, запаморочення, безсоння, астенія. Периферична нейропатія звичайно супроводжується двобічним симетричним відчуттям затерплості кінцівок: поколюванням і болем у ступнях і менше – у кистях. Частота зазначених реакцій залежала від дози та/або від стадії захворювання. На початкових стадіях захворювання такі явища спостерігаються рідко. При застосуванні диданозину у комбінації з іншими препаратами зі схожою токсичністю ризик розвитку зазначених побічних ефектів значно зростає.

З боку органу зору. Сухість слизової оболонки ока, депігментація сітківки, неврит зорового нерва.

Кров і лімфатична система. Анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія.

Порушення обміну речовин, метаболізму. Підвищення рівня печінкових трансаміназ, лужної фосфатази, сироваткової амілази і ліпази, гіпербілірубінемія, гіперурикемія, зростання рівня молочної кислоти у крові, гіпер- або гіпоглікемія, цукровий і нецукровий діабет.

З боку кістково-м’язової системи. Артралгія, міальгія, міопатія, рабдоміоліз, остеонекроз.

З боку сечовидільної системи. Ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи. Гінекомастія.

З боку шкіри. Алопеція, шкірний висип.

Інші. Астенія, анафілактичні реакції, загальне нездужання, гарячка, озноб.

Порушення жирового обміну. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках (формування "горба буйвола") у поєднанні з периферичною атрофією, збільшення молочних залоз. Причинно-наслідковий зв'язок, механізм виникнення і його віддалені наслідки поки що не з'ясовані.

Синдром імунного відновлення. Застосування комбінованої антиретровірусної терапії, включаючи диданозин, може спричинити загострення симптомів повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекцій (наприклад, інфекції, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecil, туберкульоз). У таких випадках застосовується відповідна адекватна терапія.

Діти. У поодиноких випадках у дітей при перевищенні рекомендованих доз спостерігались патологічні зміни в сітківці або зоровому нерві. Тому у дітей слід досліджувати сітківку кожні 6 місяців. Випадки розвитку панкреатиту також частіше спостерігаються при перевищенні рекомендованих доз. При застосуванні комбінації диданозину із зидовудином спостерігалася вища гематологічна токсичність, ніж при монотерапії диданозином.

 

Передозування. Симптоми: панкреатит, периферична полінейропатія, діарея, гіперурикемія, порушення функцій печінки. При значному передозуванні можливі гіперурикемія і гепатодисфункція.

Лікування: Специфічний антидот невідомий. Лікування симптоматичне. При випадковому прийомі препарату у дозі, що перевищує добову, слід промити шлунок водою та дати активоване вугілля. При значному передозуванні, що супроводжується гіперурикемією та гепатодисфункцією, призначається гемодіаліз (за 3–4 години гемодіалізу кількість диданозину зменшується на 20–30 %), а також симптоматична терапія.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Препарат Динозин 100 у період вагітності слід призначати тільки при наявності абсолютних показань і тільки у тих випадках, коли потенційна користь від лікування для матері перевищує можливий ризик для плода/дитини.

ВІЛ-інфікованим жінкам слід утримуватись від годування груддю через можливість передачі їм ВІЛ-інфекції.

 

Діти. Диданозин не застосовується дітям віком до 3 місяців. Динозин 100, таблетки по 100 мг, застосовують для лікування дітей з площею поверхні тіла від 0,5 м2.

 

Особливості застосування. Диданозин з обережністю призначають хворим, які в анамнезі мають або мали панкреатит, захворювання нирок та печінки.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища мають бути без затримки досліджені та при необхідності – розпочато їх лікування.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

У той час як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити в стаціонарі.

Під час лікування препаратом Динозин 100 слід утримуватися від вживання алкоголю, тому що у комбінації з алкоголем зростає ймовірність розвитку панкреатиту.

Під час терапії препаратом необхідно регулярно контролювати рівні амілази, трансаміназ, сечової кислоти, білірубіну, а також проводити моніторинг картини периферичної крові, показників функції нирок і кількості T-лімфоцитів.

Під час лікування препаратом необхідно проводити періодичне офтальмологічне обстеження. Чоловіки і жінки репродуктивного віку мають застосовувати надійні засоби контрацепції.

Хворих, які проходять лікування диданозином, необхідно попередити, що їм необхідно повідомити лікаря одразу після появи таких симптомів: загальні болі у тілі і кістках, обмеження рухів.

ВІЛ-інфікованим матерям не рекомендується годування груддю через загрозу інфікування немовляти.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування препарату Динозин 100 не впливає на здатність керувати транспортними засобами, машинами і механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Ферментом, що бере участь у метаболізмі дидинозину, є ксантиноксидаза. Інгібітори ксантинокинази, такі як алопуринол, підсилюють фармакологічну активність диданозину при їх одночасному застосуванні, у зв’язку з чим може збільшуватися частота розвитку побічних явищ, тому поєднувати препарат з алопуринолом не рекомендується.

Спеціальні дослідження щодо лікарської взаємодії проводились стосовно комбінацій із зидовудином, ставудином, ранітидином, лоперамідом, метоклопрамідом, фоскарнетом, триметопримом, сульфаметоксазолом, дапзоном і рифабутином; ознак взаємодії не виявлено.

При прийомі диданозину за 2 години до ганцикловіру або одночасно з ним спостерігалося збільшення терміну знаходження диданозину у плазмі в середньому до 111 %. Незначне зменшення показника "концентрація/час" (AUC) у стаціонарному стані для ганцикловіру (21 %) спостерігалося у тих випадках, коли хворі приймали диданозин за 2 години до ганцикловіру, але не одночасно з ним. Не відзначалося змін ниркового кліренсу ні для одного з цих двох препаратів. Немає даних про те, що диданозин підсилює мієлосупресивні ефекти ганцикловіру і зидовудину.

При одночасному застосуванні диданозину і ставудину ризик прояву периферичної нейропатії або панкреатиту підвищується. За хворими, які приймають ці препарати, слід встановити ретельний нагляд.

При одночасному застосуванні ципрофлоксацину та диданозину знижується концентрація ципрофлоксацину. Застосовувати Динозин 100 слід через 2 години після або за 6 годин до прийому ципрофлоксацину.

При одночасному застосуванні дилавірдину та диданозину, індінавіру та диданозину знижується концентрація дилавірдину та індінавіру. Застосовувати диданозин слід через 1 годину після прийому дилавірдину та індінавіру.

При одночасному застосуванні метадону та диданозину знижується концентрація диданозину.

При одночасному застосуванні диданозину та нелфінавіру необхідно приймати нелфінавір через 1 годину після прийому препарату Динозин 100.

При одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату підвищується концентрація диданозину в крові. Тому необхідно зменшити дозу препарату Динозин 100 до 250 мг у дорослих з масою тіла >60 кг і з кліренсом креатиніну >60 мл/хв або до 200 мг у дорослих з масою тіла <60 кг і з кліренсом креатиніну >60 мл/хв. Альтернативно, якщо тенофовір приймати натщесерце, то Динозин 100 слід приймати щонайменше за 30 хв. до їди або через 2 години після їди.

Препарати, абсорбція яких може змінюватися залежно від рН шлункового вмісту (наприклад, кетоконазол, дапсон), рекомендують застосовувати за 2 години до або через 2 години після прийому диданозину.

У зв’язку з тим, що Динозин 100 містить антацид магнію гідроксид, не слід його приймати одночасно з тетрацикліновими антибіотиками.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Диданозин – противірусний засіб, синтетичний аналог дезоксіаденозину (пуриновий нуклеозид). Диданозин активний відносно вірусу імунодефіциту людини. Після надходження в клітину диданозин ферментно конвертується в дидеоксіаденозин-трифосфат /ддАТФ/, його активний метаболіт. У вірусній репродукції нуклеїнової кислоти введення 2’3’-дидеоксинуклеозиду запобігає подовженню ланцюга і тому гальмує вірусну репродукцію. Разом з тим ддАТФ гальмує зворотну транскриптазу ВІЛ, порушуючи синтез провірусної ДНК.

Фармакокінетика. 

Дорослі

Диданозин швидко руйнується у кислому середовищі, тому таблетки містять антациди, які нейтралізують кислотність шлункового соку.

У присутності їжі біодоступність диданозину знижується майже на 50 %, тому таблетки диданозин слід приймати не менше ніж за 30 хвилин до їди. Прийом препарату через 1 або             2 години після їди також знижував основні фармакокінетичні показники на 55 %.

Тmax (максимальний термін) для досягнення Сmax (максимальна концентрація) диданозину у плазмі крові становить приблизно 2 години, при цьому рівень Сmax прямо пропорційно залежить від величини прийнятої дози.

Вміст диданозину у спинномозковій рідині становить у середньому 21 % від концентрації у плазмі крові на той же самий час.

Метаболізм диданозину у людини поки ще недостатньо вивчений. Базуючись на експериментальних даних, припускають, що у людини він відбувається шляхом метаболізму ендогенних пуринів.

Після перорального прийому період напіввиведення становить у середньому 1,6 години. Виведення диданозину із сечею становить приблизно 20 % від прийнятої перорально дози.

Нирковий кліренс становить 50 % від загального кліренсу (800 мл/хв), що вказує на активну канальцеву секрецію та гломерулярну фільтрацію при виведенні диданозину нирками. При пероральному прийомі препарату протягом 4 тижнів кумуляції диданозину в організмі не спостерігалось.

При порушенні функції нирок

Після перорального прийому період напіввиведення збільшується у середньому від 1,4 години (при нормальній функції) до 4,1 години (при тяжкому порушенні функції). У перитонеальній діалізній рідині диданозин не виявлявся, але при гемодіалізі через 3-4 години концентрація диданозину у плазмі крові становила від 0,6 до 7,4 % від введеної дози. При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв/1,73 м2) дозу дидинозину добирають індивідуально. При порушенні функції печінки

Метаболізм диданозину залежить від ступеня порушення функції печінки, тому може знадобитися зниження дози.

Діти

Абсолютна біологічна доступність диданозину в разі перорального застосування становить приблизно 36 % після прийому першої дози і 47 % – під час регулярного прийому.

Виведення диданозину нирками становить приблизно 17 % від прийнятої перорально дози. Даних про кумуляцію диданозину при пероральному прийомі протягом 26 днів немає.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі з пласкою фаскою білого кольору таблетки для жування.

 

Термін придатності. 2  роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 15 оС до 30 оС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 60 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.  За рецептом.

 

Виробник.  ГЕТЕРО ДРАГС ЛІМІТЕД.